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新方法实现无创诊断肝纤维化,王吉耀教授课题

来源:http://www.cn-guangxin.com 作者:教育资讯 人气:151 发布时间:2020-05-05
摘要:中山医院消化科王吉耀教授带领的肝纤维化研究小组经过十余年的基础和临床研究,近来取得新突破。研究发现靶向于整合素αvβ3受体的分子影像可识别不同程度的肝纤维化。相关研究

中山医院消化科王吉耀教授带领的肝纤维化研究小组经过十余年的基础和临床研究,近来取得新突破。研究发现靶向于整合素αvβ3受体的分子影像可识别不同程度的肝纤维化。相关研究成果已发表于国际肝病的顶尖杂志Hepatology,影响因子11.665分。

新方法实现无创诊断肝纤维化 由复旦大学中山医院教授王吉耀带领的肝纤维化研究小组,经过十余年的基础和临床研究,发现靶向于整合素v3受体的分子影像可识别不同程度的肝纤维化。相关成果日前发表在国际学术期刊《肝脏病学》上。据了解,肝纤维化是各种慢性肝病如慢性乙型肝炎、酒精性肝病等进展至肝硬化的必经之路。因此,早期识别肝纤维化的存在,在慢性肝病的诊治中具有举足轻重的地位。例如,在决定慢性乙型肝炎患者是否需要抗病毒治疗时,除了参考肝脏炎症情况外,在很大程度上还取决于是否存在纤维化以及纤维化的程度。目前,临床上肝纤维化的诊断方法主要有两大类,但由于它们是有创检查,可引起出血等并发症甚至死亡,因此不适合用于进行慢性肝病患者的筛查、随访疾病进展及治疗效果。此外,标本的取样误差、观察者之间诊断的不一致等都影响了肝纤维化的诊断。因此,目前临床上缺乏理想的可准确识别肝纤维化程度的诊断方法。自2005年起,王吉耀小组开始开展靶向分子影像学在肝纤维化诊断中的运用研究。研究人员利用代表不同发病机制的多种大鼠肝纤维化模型,发现肝组织内整合素v3受体的表达随着肝纤维化的进展或缓解而增加或减少。同时,他们利用免疫荧光双染色的方法,进一步识别了在纤维化的肝组织中表达整合素v3受体的细胞主要是活化的肝星状细胞。随后,研究人员合成了针对整合素v3受体的cRGD环肽,利用SPECT影像的方法显影同位素标记的cRGD环肽在大鼠肝脏内的结合情况。他们发现,随着肝纤维化的发生发展,cRGD环肽在肝脏内的结合量逐渐上升。因此,该方法可识别不同程度的肝纤维化。相关专家认为,该研究用靶向分子影像学方法,为慢性肝病的肝纤维化诊断提供了一种全新的无创伤性的诊断方法。王吉耀表示,目前该方法还需要进一步的完善和延伸,今后将可能运用于临床上随访慢性肝病患者的预后、决定其治疗策略、评估治疗效果等多方面。更多阅读《肝脏病学》发表论文摘要

我国是慢性肝病特别是慢性乙型肝炎高发地区,由慢性乙型肝炎进展造成的肝硬化及其并发症,在我国引起了很高的死亡率。肝纤维化是慢性肝病进展至肝硬化的必经之路,慢性肝病的预后和治疗效果很大程度上取决于肝纤维化的程度:早期发现肝纤维化的存在并进行积极的干预,将可以部分甚至完全逆转肝纤维化;而当疾病进展至晚期肝纤维化甚至肝硬化时,将明显增加治疗的难度并很可能失去了逆转的机会。因此,尽早识别并治疗肝纤维化对慢性肝病的诊治具有至关重要的意义。

近日,肝纤维化的诊断在衡水市有了重要突破,哈励逊国际和平医院引进全新的诊断仪器——肝纤维化扫描仪,利用肝脏的硬度来判断肝脏纤维化/硬化的分级,这个仪器可部分取代肝穿刺,它有效的弥补了肝活检临床重复应用的缺点,为动态监测患者肝脏疾病的发展,评估抗纤维化效果提供了安全、无痛苦的便捷手段。

肝纤维化是各种慢性肝病如慢性乙型肝炎、酒精性肝病等进展至肝硬化的必经之路。因此,早期识别肝纤维化的存在在慢性肝病的诊治中具有举足轻重的地位,例如在决定慢性乙型肝炎患者是否需要抗病毒治疗时除了参考肝脏炎症情况外,很大程度上还取决于是否存在纤维化以及纤维化的程度。

由中山医院消化科王吉耀教授领衔,李锋、吴盛迪等参与的课题组与复旦大学药学院密切合作,围绕肝纤维化的无创诊断和细胞靶向治疗进行了长达七年的艰苦攻关,获得了包括4项国家自然科学基金在内的7项研究基金的资助,并取得一系列丰硕的成果。

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目前,临床上肝纤维化的诊断方法主要包括两大类:一类是无创伤性的诊断方法,包括检测血清中的某些生化指标以及联合这些指标而构建的综合评分系统如FibroTest,或影像学的方法如瞬时超声弹性波扫描(Fibroscan)、CT、MRI。这些方法能较好地识别中晚期的肝纤维化包括肝硬化,但是不能识别早期肝纤维化。另一类诊断肝纤维化的方法主要是肝穿刺活检,取出小部分肝组织通过病理学方法来识别并判定肝纤维化的程度,是目前诊断肝纤维化的“金标准”。然而由于它是有创检查,可引起出血等并发症甚至死亡,因此不适合用于进行慢性肝病患者的筛查、随访疾病的进展及治疗效果。此外,标本的取样误差、观察者之间诊断的不一致等都影响了肝纤维化的诊断。因此,目前临床上缺乏理想的可准确识别肝纤维化程度的诊断方法。

在国际上开创了用针对整合素αvβ3受体的靶向分子影像学方法无创伤识别早期肝纤维化,为肝纤维化的无创诊断提供了一种全新的思路和方法。课题组首先提出并证实了整合素αvβ3受体是慢性肝病肝纤维化发生发展过程中纤维组织的主要来源细胞——活化肝星状细胞的生物标记。构建针对该整合素受体的靶向探针,通过多种影像学成像技术(包括SPECT显影、增强超声造影和磁共振显像)无创观测实验动物肝脏内整合素αvβ3的表达情况,可帮助识别肝纤维化的不同阶段。

市民李怀患有肝病,肝部出现了不同程度的纤维化。在就诊过程中,每年都要做肝脏穿刺,来观察病情变化,这令他苦不堪言,“每次一进医院,想到长长的穿刺针扎入身体就十分的害怕,可这病还得治,没有办法啊。”自从有了这台肝纤维化扫描仪之后,他喜上眉梢 “像做彩超一样就给肝脏完成了检查!”

自2005年起,该研究小组开始开展“靶向分子影像学在肝纤维化诊断中的运用”研究,先后获得国家自然科学基金和上海市科委自然基金的多项资助。在该项研究中,利用代表不同发病机制的多种大鼠肝纤维化模型发现肝组织内整合素αvβ3受体的表达随着肝纤维化的进展或者缓解而增加或减少。同时,利用免疫荧光双染色的方法进一步识别了在纤维化的肝组织中表达整合素αvβ3受体的细胞主要是活化的肝星状细胞;随后,合成了针对整合素αvβ3受体的cRGD环肽,利用SPECT影像的方法显影同位素标记的cRGD环肽在大鼠肝脏内的结合情况,发现随着肝纤维化的发生发展,cRGD环肽在肝脏内的结合量逐渐上升。因此该方法可识别不同程度的肝纤维化。

对于显著性肝纤维化,课题组构建的可用于慢性乙肝患者的“AIAG肝纤维化诊断模型”(由年龄、凝血酶原时间国际标准化比值、白蛋白和γ-谷氨酰转肽酶四个指标组成)具有较高的诊断价值。与国内外其他肝纤维化诊断模型相比,AIAG模型检测指标简单易行,价格低廉,具有较高的诊断准确性,并能预测慢性乙型肝炎患者今后发生肝硬化的可能性,已在国内多家单位应用并取得良好的效果。

肝炎――肝纤维化――肝硬化,被称为慢性肝病演变的“三步曲”,95%以上的肝癌病人是由慢性肝病演变而成。对于肝病病人来说,肝纤维化是肝病进展的重要因素。肝脏纤维化和硬化是肝脏损伤后的疤痕,是不同病因包括病毒性肝炎、酒精性肝病、脂肪性肝病等共同的病理改变。早期诊断识别肝纤维化和肝硬化,并阻止和延缓肝纤维化向肝硬化进展,已经成为阻断肝病进展,提高患者生存质量,改善预后的关键因素之一。

该项研究用靶向分子影像学方法为慢性肝病的肝纤维化诊断提供了一种全新的无创伤性的诊断方法。目前该方法在做进一步的完善和延伸,今后将可能运用于临床上随访慢性肝病患者的预后、决定其治疗策略、评估治疗效果等多方面,从而造福患者。

在靶向治疗方面,在细胞和动物模型中,首次构建了一种环肽修饰的立体稳定脂质体,能靶向识别血小板生长因子受体-β,利用该靶向载体携带抗纤维化药物干扰素-γ,增强了抗肝纤维化效果并降低了毒副作用。成功地制备了RGD-PEG-聚乙烯亚胺(PEI)靶向基因载体,将SHP基因转染到肝星状细胞,有明显的抗肝纤维化作用。

资料显示,目前国内外诊断肝纤维化主要有两种办法:一是肝穿,传统认为是检验肝脏组织病理变化的金指标;另一办法是抽血查血清纤维化的几项指标。医生通过肝穿的结果来决定病人是否需要治疗和用什么药物治疗,所以肝穿多年来一直没有任何东西可以取代。然而,肝穿有其不理想的一面,患者在心理上难以接受,顾虑很大。最近的研究显示,肝穿在纤维化分级上准确度有偏差。影响肝穿不准确的因素还有穿刺的局限性,肝脏病变分布不均,尤其是肝硬化者;穿刺的部分大小和整个肝脏大小相比差距太大;临床上的肝脏病理读片医生的水平也影响结果的判定。

该研究成果已经发表论文16篇,SCI杂志收录14篇(全文收录8篇,其中3篇发表在肝病学及药学权威杂志,如Hepatology、Journal of Controlled Release等),总影响因子达41.8分,被SCI期刊他引29次,他引的总影响因子达123分,培养了7名博士和1名硕士,获得国内授权专利2项,并多次在肝脏领域最具权威性的AGA国际大会上交流,其水平已得到国际同行认可。

据哈院消化内科主任王丽华教授介绍,预防肝癌发生的最好办法,是对慢性肝炎患者进行抗病毒和抗肝纤维化双重治疗,这是医学界的共识。及时判断肝纤维化的程度能够为医生精准诊治提供参考依据。哈院引入的肝纤维化扫描仪诊断肝纤维化及肝硬化的可信度高,与肝穿活检结果的一致性良好,比通过抽血检验的结果要准确得多。这样结合生化和扫描仪的结果可以评估出纤维化/硬化的级别,为患者进一步接受治疗提供准确参考。

国际知名肝病专家Scott L. Friedman教授对王吉耀教授课题组的工作给予了高度的评价,他认为王教授和她的团队所进行的工作是非常具有创新性、有着广阔的应用前景,同时对健康事业具有深远意义,对于肝纤维化的影像学研究在肝纤维化领域处于领先水平,预示着中国肝纤维化的研究迈入世界肝纤维化研究领域的顶尖水平。根据这些成果,她和她的整个研究团队是这一领域值得肯定和认可的国内和国际领导者。

“肝纤维化治疗愈早疗效愈好,因此患者一旦被确定有肝纤维化就应积极治疗。”王丽华教授进一步提醒说,“需要指出的是,我们在临床上经常可以发现,有些患者来就诊时已是肝硬化了,这时患者和医生千万不要以为治疗时机过晚而放弃治疗肝纤维化,而应更积极地抗肝纤维化治疗。我们已有数例肝硬化患者经过积极抗肝纤维化后,临床已摘去肝硬化的帽子,也就是说肝硬化也逆转了。”

目前王吉耀教授领衔的课题组关于肝纤维化的无创诊断和靶向治疗研究已经通过科学技术成果鉴定,与会专家一致认为该课题成果达到国际先进水平,部分处于国际领先水平,并建议进一步开展靶向诊治转化到临床应用的相关研究。

据了解,肝纤维化扫描仪是无创伤的全新诊断仪器,利用肝脏的僵硬程度来判断肝脏纤维化/硬化的分级。该仪器测定的弹性纤维值,结果客观,重复性好,不受操作人员技术的影响。其操作简便、无创伤,适用于各种慢性肝脏损伤的病情评价、指导肝病治疗、手术前后肝脏情况的评估和追踪治疗效果等。

随着全新无创肝脏纤维化检测系统的使用,今后衡水市肝病患者诊断结果会更加精准,也方便随访动态观察肝纤维化变化,为评估和随访病情提供准确数据和便利的途径。

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