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乳腺癌的化疗方案是怎么决定的,邵志敏教授领

来源:http://www.cn-guangxin.com 作者:新葡京简介 人气:164 发布时间:2020-04-28
摘要:据悉,在肿瘤治疗中,某些早期乳腺癌患者只需通过根治性手术便能获得治愈可能,无需后续的放疗或者化疗。但能够手术根治的患者往往仅占乳腺癌患者的20%左右,超过70%以上的患者

据悉,在肿瘤治疗中,某些早期乳腺癌患者只需通过根治性手术便能获得治愈可能,无需后续的放疗或者化疗。但能够手术根治的患者往往仅占乳腺癌患者的20%左右,超过70%以上的患者需接受术前化疗,术后化疗或术后放疗,以达到降低复发风险、缩小病灶等目的。而化疗中,最为常用的化疗药物是紫杉醇类。据国内外文献报道,紫杉类药物作为一线治疗的有效率仅为50%,二线、三线治疗的有效率更是低至20-30%。也就是说半数患者在忍受了紫杉醇化疗的毒副反应后,却不能从中获益,导致不少患者“闻化疗色变”。因此,临床中迫切需要筛查出哪些患者会在紫杉醇药物的化疗中获益,哪些会出现“耐药”。只有搞清楚这一问题,才能实施个体化治疗。

5月19日,复旦大学附属肿瘤医院传出消息:该院乳腺外科主任邵志敏教授领衔的团队,历时三年多,成功找出乳腺癌患者在接受紫杉醇化疗过程中耐药的元凶TEKT4基因突变。该研究成果将有效甄别化疗是否耐药,并为个体化治疗提供重要线索。日前,国际权威医学期刊《自然通讯》发表了相关成果。

“我要选便宜的化疗药”

邵志敏教授领衔的复旦大学乳腺癌研究所团队经过3年的系统研究,利用外显子组测序和生物信息学分析比较新辅助化疗前后乳腺癌组织外显子组的差异,通过分析点突变、插入缺失等基因组改变,发现化疗前存在TP53或PIK3CA突变的肿瘤在化疗后可能丢失该突变。TP53和PIK3CA是乳腺癌中突变率最高的两大基因,据国际最大的癌症基因组研究团体癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas, TCGA)报道,TP53和PIK3CA在乳腺癌中的突变率均在35%左右。后续的回顾性研究在三个队列中开展,其中队列一和二为接受新辅助PC(紫杉醇 卡铂)化疗的未达病理完全缓解的患者(206例与158例),队列三为接受手术以及辅助化疗的患者(81例)。研究者对队列一和二中新辅助化疗前后的肿瘤组织进行了宏切割,获得肿瘤细胞并进行Sanger测序。研究者发现,化疗前有24.8%的肿瘤存在TP53或PIK3CA突变,化疗后这一比例降低至12.1%,即有约10%的肿瘤丢失了TP53或PIK3CA突变。较之其他肿瘤,这部分丢失突变的肿瘤的Miller-Payne评分更高(P<0.001),即在化疗后退缩更明显。进一步,研究者分析了突变丢失与患者预后之间的关系,发现无论在训练集还是验证集中,TP53或PIK3CA突变均预示着较好的预后(无病生存与总生存)。为了提供化疗前后突变状态改变这一现象的生物学基础,研究者进一步对队列三中的肿瘤组织进行了激光捕获显微切割,对获得的肿瘤细胞进行了遗传学分析。发现化疗前的肿瘤中存在着内部遗传异质性,即同一肿瘤中既存在TP53或PIK3CA突变细胞,也存在非突变细胞。由此,研究者对化疗后突变丢失及其预后价值作出了解释,认为携带TP53或PIK3CA突变的细胞本身对化疗药物敏感性即有差别,化疗可以大量杀灭敏感的突变细胞,使得残余肿瘤中突变细胞比例大大下降,以至于常规测序无法检出突变,这部分患者的预后往往较好;而相反的,对于携带化疗抵抗突变的细胞,化疗对其作用有限,化疗后肿瘤组织中这部分突变仍然大量存在,这部分患者的预后往往较差。相关论文已陆续发表于Clinical Cancer Research、Human Molecular Genetics和Cancer等国际主流学术期刊。

图为邵志敏教授(中)和他的科研团队

作为新辅助化疗药物中最重要的一种,紫杉醇因疗效好被广泛应用近十年;然而,紫杉醇的耐药问题也始终困扰临床。超过半数患者忍受了紫杉醇化疗的副作用,却无法从中受益,大大影响了治疗效果。肿瘤医院研究团队潜心研究三年多,运用基因测序技术,提取接受新辅助化疗前后的乳腺癌患者癌组织作为样本,最终发现,一个名为TEKT4的基因突变呈现富集状态,并伴随耐药性症状出现。此后,团队继续选取84例患者作为研究对象,比对分析得出结论:TEKT4基因突变,正是紫杉醇化疗产生耐药的元凶。专家表示,TEKT4基因检测在技术层面没有大碍,费用也不会很高。如检测技术普及至每个接受新辅助化疗患者,将可筛选出最大程度获益的患者,同时避免其他患者过度治疗。

乳腺癌化疗患者的5年生存率与GSTP1基因突变的关系,GSTP1 基因突变导致酶活性降低, 从而降低了化疗药物的代谢清除率, 延长了药物对肿瘤的作用, 而使患者化疗后生存率增加。顾GSTP1基因突变的乳腺癌患者适合选用铂类药物。

多年来,肿瘤医院领导十分注重青年医师的培养。肿瘤医院乳腺癌多学科团队一直重视对青年住院医师队伍的建设,不仅在临床思维、临床技能上重点培训,而且在科学研究能力方面,每位住院医师在住院医师培训期间,均在相应住院医师导师的指导下进行临床实践及基础研究,旨在提高每位住院医师的综合实力。近些年,我院医师在国际范围内连续多年获得高质量的国际大型会议奖学金,获奖人数在全国同类中心中遥遥领先,也从另一方面体现了住院医师综合能力培训的成果。

邵志敏教授建议,如果某患者在接受紫杉醇化疗前TEKT4基因已经出现突变,再继续使用紫杉醇类的化疗药物进行治疗,其治疗过程很可能会出现“耐药”问题,也很难从中获益。医生应该放弃此类药物的化疗方案,改用蒽环类药物,或寻求其他治疗方案。

乳腺癌在我国已成发病率居首的女性恶性肿瘤。数据显示,乳腺癌患者中,40%至50%会发生复发、转移,近九成患者最终死于复发、转移。邵志敏说,一些早期乳腺癌患者只需通过根治性手术,就能彻底治愈,但这部分人仅占两成左右,余下八成患者需要接受术前化疗、术后化疗、术后放疗,使复发可能降至最小。

伴随着人类基因组的斐然成果,基因检测已开始用于靶向药物治疗和个体化化疗, 不仅是肿瘤医药学领域里程碑式的革命, 也开辟了肿瘤药物基因组学个体化治疗的新时代。药物基因组学的理论和技术的发展, 为我们提供了更多的信息和研究肿瘤的手段, 也使人们越来越深刻地认识到肿瘤有效治疗的重要性。通过检测肿瘤患者血液及肿瘤组织中的基因突变靶点、基因表达及单核苷酸多态性 分型, 为临床提供靶向及个体化化疗的依据, 能显著提高治疗的有效率。

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目前乳腺癌患者在化疗中最为常用的是紫杉醇类药物,但该药物在发挥“特效”的同时,其最大的弊端就是出现“耐药”。复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科主任邵志敏教授领衔的科研团队,历时3年攻关,成功找到耐药“元凶”。最新一期的国际权威杂志《自然•通讯》发表了这一重要研究成果,并同期发表评论认为:该研究为临床上遴选适合紫杉醇化疗乳腺癌患者和采取个体化治疗提供了重要线索。

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据悉,今年SABCS的国际青年医师培训奖学金经过严格的筛选,在全球范围内共授予15余名青年医师,我院乳腺癌多学科团队独占7个名额。他们分别是薛静彦、陈盛、贺敏、范旻浩、陈颖、彭雯婷、江一舟青年医师。肿瘤医院乳腺癌多学科团队首席专家邵志敏教授表示,这对我们来说是一大进步,也是团队多年来人才梯队建设成果的出色体现。“在过去三年的圣安东尼奥乳腺癌会议中,我们医院的青年医师均获得该奖项国内席位的大多数。这些数据充分展示了我院乳腺癌多学科团队青年医师在国际舞台上的综合竞争实力。”邵志敏教授补充说。

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邵志敏教授认为,本研究有两大亮点。首先是提出了化疗前后肿瘤基因组可以发生改变这一全新的生物学概念。再者,化疗后的突变丢失可以作为独立的患者预后因素,有望指导后续系统治疗并最终改善患者的预后。本研究是乳腺癌新辅助化疗和基因组学的交叉研究领域,既立足于成熟的研究平台和扎实的研究背景,也具有较高的创新性和临床转化应用价值。结合该团队先前的发现,有利于研究者们更加深入、全面地了解乳腺癌细胞耐药特性的分子机制,进而筛选耐药群体和发现新的药物治疗靶点,为开展相应的乳腺癌个体化治疗奠定基础。

为了破解这一谜团,邵志敏教授领衔的科研团队运用深度基因测序技术,通过比较新辅助化疗前后乳腺癌患者癌组织中的基因突变情况,终于找到了耐药的“元凶”。科研团队首先选取了两位接受新辅助化疗的乳腺癌患者的癌组织作为样本,运用分子生物遗传学原理,提取出她们病灶组织中的DNA,经过一段时间紫杉醇类药物的术前化疗后,再提取部分残留在患者体内病灶组织的DNA样本,并就化疗前后两份生物学样本进行对比,进而发现其中一名患者体内的“TEKT4基因”发生突变,呈现“富集”状态,随即患者“耐药”性症状也出现了。然后,科研团队继续选取了84例不同类型、不同分期、不同年龄,需接受紫杉醇新辅助化疗的乳腺癌患者作为研究对象,在比较了患者化疗前后的基因变化情况后,依旧发现约有10%的患者经过化疗后,出现了TEKT4基因突变富集的情况,继而产生 “耐药性”。科研团队根据大样本的数据比对、分析后证明,紫杉醇化疗过程中导致耐药问题的“元凶”就是“TEKT4基因”突变。这一结果提示:肿瘤治疗中,基因突变与否往往是能否实施靶向治疗的关键,TEKT4基因不是靶向治疗中的 “靶点”,而是一个影响化疗的 “捣乱分子”。

1GSTP1 基因与铂类药物

复旦大学附属肿瘤医院乳腺癌多学科团队的7名青年医师再获“国际青年医师培训奖学金”,包揽了中国获奖者的绝大部分席位。

如今,科研团队正在进一步攻关,以期望找到能够管住这一“元凶”的方法。邵志敏说,治疗之前,患者可以通过穿刺等方法取到病灶组织,通过病理科的基因测序,便能在较短的时间里检测出TEKT4基因突变的情况。他自信地表示:“这种检测技术在技术层面并没有什么障碍,且费用也不会特别高。如每个新辅助化疗患者都能在化疗前进行基因检测,那么我们也能够从中筛选出最大程度获益的患者,同时也避免了部分患者的过度治疗,并可大大提高紫杉醇类化疗方案的有效率。”(作者 孙国根 倪洪珍 王懿辉 江一舟)

“医生为什么别人用的化疗药和我不一样”

近日,全球最高级别乳腺癌学术会议——36届美国圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS)隆重举行。我校附属肿瘤医院邵志敏教授作为唯一一名中国讲者,在近万人的主会场作了题为“新辅助化疗后乳腺癌TP53和PIK3CA突变的丢失提示较好的患者预后”(Loss of TP53 and PIK3CA mutations after neoadjuvant chemotherapy defines favorable prognostic biomarkers in breast cancer)的大会报告,代表中国研究者在乳腺癌领域的世界最高学术舞台上发出了响亮的“中国最强音”。

2CYP1B1*3基因与紫杉醇类药物

值得一提的是,报告中邵志敏教授缜密的逻辑以及流利的英语给全场近万名与会专家学者留下了深刻的印象;报告后,邵教授对现场专家的疑问一一作出了精彩的回答,代表中国乳腺癌研究人员在世界最高学术舞台上发出了响亮的“中国最强音”。美国哈佛大学Dana Farber癌症研究所的Eric Winer教授和美国Mayo Clinic的Edith Perez教授均对本研究给予了高度评价。Eric Winer教授认为本研究揭示了肿瘤细胞在化疗药物作用下发生基因组改变这一重要的生物学现象,为今后乳腺癌耐药机制的阐明提供了线索,是一项精彩的研究。Edith Perez教授则称赞这是一项来自中国大陆的很有意义的转化研究,为新辅助化疗后未达到病理学完全缓解的患者提供了重要的预后参考。会后,SABCS官方媒体也对邵教授的报告配发了评论,称其从全新的角度揭示了乳腺癌内部遗传异质性在接受新辅助化疗患者中的预后价值,具有重要的生物学和临床意义。

肿瘤患者总是会向医生提出这样或那样的要求,有的希望花钱少,有的要求使用副作用少的药,但是医生为患者制定化疗方案是有依据的。一般情况下,常规的化疗,除了考虑患者的家庭情况,主要还是根据患者的病情,参考《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》(中国乳腺癌治疗的指导性文件)来决定的使用合适的化疗方案。

肿瘤是威胁人类健康的常见病和多发病,将药物基因组学运用在临床用药上, 可以提高用药的安全性和有效性, 避免不良反应, 减少药物治疗的费用和风险。随着药物基因组学与药学的发展,相信用基因指导合理化用药可以越来越多的运用到临床治疗患者中, 更好地为患者服务。

携带MDR1 基因21 号外显子突变的乳腺癌患者使用联合化疗紫杉醇的化疗方案疗效差。所以21 号外显子突变的乳腺癌患者也应避免与紫杉醇联合化疗。

携带CYP1B1*3 乳腺癌患者, 用紫杉醇化疗后存活率低。CYP1B1*3 携带者的5~10 年存活率显著低于野生型(和突变相对来说的。在目前的研究中把从大自然中获得的个体,也就是非人工诱变的,作为野生型,那么它所携带的就是野生型的基因组。)。所以携带有CYP1B1*3基因的乳腺癌患者应避免使用紫杉醇类药物。

3MDR1基因与紫杉醇类药物

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